Tìm kiếm “mục tiêu”
Ngay cả trước khi tiến hành thử nghiệm với các chất mới, các nhà nghiên cứu vẫn xem xét chất mà họ đang tìm kiếm có những đặc tính gì hoặc nó sẽ gây ra phản ứng gì trong cơ thể. Ví dụ, điều này có thể là làm giảm huyết áp, ngăn chặn một chất truyền tin nhất định hoặc giải phóng một loại hormone.
Các nhà nghiên cứu đang tìm kiếm một “mục tiêu” phù hợp, tức là một điểm tấn công trong quá trình bệnh, nơi có thể áp dụng một hoạt chất và do đó có ảnh hưởng tích cực đến quá trình bệnh. Trong hầu hết các trường hợp, mục tiêu là một enzyme hoặc một thụ thể (vị trí gắn trên tế bào để chứa hormone hoặc các chất truyền tin khác). Đôi khi người bệnh còn thiếu một chất nào đó. Trong trường hợp này, người ta nhanh chóng thấy rõ rằng loại thuốc đang được tìm kiếm nhằm mục đích bù đắp cho sự thiếu hụt này. Một ví dụ nổi tiếng là insulin trong bệnh đái tháo đường.
Tìm kiếm hoạt chất
Các chất thử nghiệm thường được sản xuất về mặt hóa học - tức là tổng hợp. Tuy nhiên, hiện nay, các chất biến đổi gen cũng ngày càng trở nên quan trọng. Chúng thu được bằng cách sử dụng các tế bào biến đổi gen (chẳng hạn như một số vi khuẩn nhất định) và tạo thành nền tảng của dược phẩm sinh học (thuốc sinh học).
Tối ưu hóa
Trong hầu hết các trường hợp, những “lượt truy cập” tìm thấy vẫn cần được tối ưu hóa. Ví dụ, đôi khi, hiệu quả của một chất có thể tăng lên bằng cách thay đổi một chút cấu trúc của nó. Trong những thí nghiệm này, các nhà khoa học thường làm việc với các mô phỏng trên máy tính, có thể được sử dụng để ước tính trước tác động của sự thay đổi hóa học đối với chất đó. Nếu dự đoán tốt thì chất đó sẽ thích nghi với đời sống thực, tức là trong phòng thí nghiệm. Tác dụng của nó lên mục tiêu sau đó sẽ được kiểm tra lại.
Bằng cách này, các nhà nghiên cứu dần dần cải tiến được hoạt chất mới, quá trình này thường mất vài năm. Trong trường hợp tốt nhất, cuối cùng họ sẽ đạt đến điểm mà chất này sẵn sàng cho bước tiếp theo: nó được đăng ký cấp bằng sáng chế và sau đó được đưa vào nghiên cứu tiền lâm sàng với tư cách được gọi là ứng cử viên thuốc.
Nghiên cứu tiền lâm sàng
- Nó được hấp thụ như thế nào?
- Nó được phân phối trong cơ thể như thế nào?
- Nó gây ra phản ứng gì?
- Nó được chuyển hóa hay phân hủy?
- Nó có được bài tiết không?
Thứ hai, các nhà khoa học điều tra chính xác tác dụng của chất này đối với mục tiêu, tác dụng này kéo dài bao lâu và liều lượng cần thiết.
Tuy nhiên, trên hết, các nghiên cứu tiền lâm sàng nhằm trả lời các câu hỏi về độc tính của thuốc. Chất đó có độc hại không? Nó có thể gây ung thư? Nó có khả năng biến đổi gen không? Nó có thể làm hỏng phôi thai hoặc thai nhi không?
Nhiều ứng cử viên thuốc thất bại trong các bài kiểm tra độc tính. Chỉ những chất vượt qua tất cả các thử nghiệm an toàn mới được phép bước vào giai đoạn phát triển tiếp theo với các nghiên cứu trên người (thử nghiệm lâm sàng).
Bất cứ khi nào có thể, các xét nghiệm tiền lâm sàng được thực hiện trong ống nghiệm, ví dụ như trên nuôi cấy tế bào, các mảnh tế bào hoặc các cơ quan người bị cô lập. Tuy nhiên, một số câu hỏi chỉ có thể được làm sáng tỏ bằng các thử nghiệm trên toàn bộ sinh vật sống – và điều này đòi hỏi phải có thí nghiệm trên động vật.
Các nghiên cứu lâm sàng
Trong các thử nghiệm lâm sàng, lần đầu tiên loại thuốc này được thử nghiệm trên người. Có sự khác biệt giữa ba giai đoạn nghiên cứu, được xây dựng dựa trên nhau:
- Giai đoạn I: Thuốc thử nghiệm được thử nghiệm trên một số ít người tình nguyện khỏe mạnh (đối tượng thử nghiệm).
- Giai đoạn III: Thử nghiệm hiện đang được thực hiện trên một số lượng lớn bệnh nhân.
Mỗi giai đoạn nghiên cứu phải được cơ quan có thẩm quyền phê duyệt trước: Một mặt, điều này bao gồm cơ quan quốc gia chịu trách nhiệm - Viện Dược phẩm và Thiết bị Y tế Liên bang (BfArM) hoặc Viện Paul Ehrlich (PEI), tùy thuộc vào loại thuốc ứng viên. Thứ hai, mọi thử nghiệm lâm sàng đều cần có sự chấp thuận của ủy ban đạo đức (bao gồm bác sĩ, luật sư, nhà thần học và giáo dân). Thủ tục này nhằm mục đích cung cấp sự bảo vệ tốt nhất có thể cho những người tham gia thử nghiệm nói riêng.
Nhà sản xuất dược phẩm đã phát triển loại thuốc có thể tự thực hiện các thử nghiệm lâm sàng. Hoặc có thể ủy quyền cho “Tổ chức nghiên cứu lâm sàng” (CRO) làm việc đó. Đây là công ty chuyên thực hiện các thử nghiệm lâm sàng.
Nghiên cứu giai đoạn I
Đối tượng thử nghiệm trong giai đoạn I thường là từ 60 đến 80 người trưởng thành khỏe mạnh tình nguyện tham gia. Sau khi những người tham gia nghiên cứu đã được thông báo đầy đủ và đồng ý, ban đầu họ chỉ được dùng một lượng nhỏ hoạt chất.
Máy tính bảng, ống tiêm hoặc thuốc mỡ?
Sau khi giai đoạn I đã được hoàn thành thành công, cái gọi là galenics sẽ phát huy tác dụng: các nhà khoa học hiện đang nghiên cứu “đóng gói” tối ưu cho hoạt chất – nó nên được sử dụng dưới dạng viên nén, viên nang, thuốc đạn, ống tiêm hay truyền vào cơ thể. tĩnh mạch?
Câu trả lời cho câu hỏi này rất quan trọng: hình thức sử dụng có ảnh hưởng đáng kể đến độ tin cậy, tốc độ và thời gian mà hoạt chất có thể thực hiện nhiệm vụ của nó trong cơ thể. Nó cũng ảnh hưởng đến loại và cường độ của các tác dụng phụ có thể xảy ra. Ví dụ, một số hoạt chất được dung nạp dưới dạng tiêm tốt hơn nhiều so với khi chúng xâm nhập vào cơ thể ở dạng viên qua đường tiêu hóa.
Các chuyên gia Galenic cũng kiểm tra xem có nên thêm tá dược nào vào chế phẩm mới hay không và nên thêm tá dược nào vào. Ví dụ, đây có thể là thứ giúp cải thiện mùi vị của thuốc hoặc đóng vai trò là chất mang hoặc chất bảo quản.
Bạn có thể đọc thêm về việc tìm kiếm “bao bì” phù hợp cho hoạt chất mới và tá dược phù hợp trong bài Galenics – sản xuất dược phẩm.
Nghiên cứu pha II và pha III
Sau những người tình nguyện khỏe mạnh ở Giai đoạn I, đến lượt bệnh nhân thử nghiệm thuốc thử từ Giai đoạn II trở đi:
- Giai đoạn III: Điều tương tự được thử nghiệm ở đây như trong Giai đoạn II, chỉ trên nhiều bệnh nhân hơn đáng kể (vài nghìn). Ngoài ra, cần chú ý đến khả năng tương tác với các thuốc khác.
Trong cả hai giai đoạn, các phương pháp điều trị khác nhau được so sánh với nhau: Chỉ một số bệnh nhân nhận được thuốc mới, số còn lại nhận được thuốc tiêu chuẩn thông thường hoặc thông thường hoặc giả dược – một loại thuốc trông giống hệt thuốc mới nhưng không chứa hoạt chất (giả dược). Theo quy định, cả bệnh nhân và bác sĩ điều trị đều không biết ai sẽ nhận được gì. Những “nghiên cứu mù đôi” như vậy nhằm mục đích ngăn chặn hy vọng, nỗi sợ hãi hoặc thái độ hoài nghi của bác sĩ và bệnh nhân ảnh hưởng đến kết quả điều trị.
Cấp phê duyệt
Ngay cả khi một loại thuốc mới đã vượt qua tất cả các nghiên cứu và thử nghiệm theo quy định thì nó cũng không thể được bán như vậy. Để làm được điều này, trước tiên công ty dược phẩm phải nộp đơn xin cấp phép lưu hành từ cơ quan có thẩm quyền (xem bên dưới: Các phương án phê duyệt). Cơ quan này kiểm tra cẩn thận tất cả các kết quả nghiên cứu và sau đó, trong trường hợp tốt nhất, cấp phép cho nhà sản xuất tung loại thuốc mới ra thị trường.
Giai đoạn IV
Nếu cần thiết, cơ quan quản lý sẽ yêu cầu nhà sản xuất chú ý đến những tác dụng phụ mới được phát hiện này trong tờ rơi trên bao bì. Tuy nhiên, nó cũng có thể áp đặt các hạn chế trong việc sử dụng: Ví dụ: nếu phát hiện thấy các tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng ở vùng thận, cơ quan có thẩm quyền có thể ra quyết định rằng thuốc này không được phép sử dụng ở những người đã mắc bệnh thận.
Trong những trường hợp cực đoan, cơ quan chức năng cũng có thể rút hoàn toàn việc cấp phép cho một loại thuốc nếu những rủi ro không thể chấp nhận được đã được xác định theo thời gian. Tuy nhiên, đôi khi nhà sản xuất tự nguyện rút chế phẩm đó ra khỏi thị trường.
Các bác sĩ cũng ghi lại trong các phác đồ cách thức loại thuốc mới này chứng tỏ được hiệu quả của nó trong việc sử dụng hàng ngày của bệnh nhân. Ví dụ, nhà sản xuất sử dụng kết quả của các nghiên cứu quan sát như vậy để cải thiện liều lượng hoặc dạng bào chế của chế phẩm.
Đôi khi trong thực tế hàng ngày, hoạt chất này cũng giúp chống lại các bệnh khác. Sau đó, nhà sản xuất thường tiến hành nghiên cứu sâu hơn theo hướng này – với các nghiên cứu giai đoạn II và III mới. Nếu thành công, nhà sản xuất cũng có thể xin phê duyệt chỉ dẫn mới này.
Tùy chọn phê duyệt
Về nguyên tắc, một công ty dược phẩm có thể nộp đơn xin cấp phép tiếp thị cho một loại thuốc mới cho toàn bộ EU hoặc chỉ cho một quốc gia thành viên:
Đơn xin cấp phép tiếp thị được gửi trực tiếp đến Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA). Cơ quan quản lý của các nước thành viên EU cũng tham gia vào quá trình xem xét tiếp theo. Nếu đơn đăng ký được chấp thuận, sản phẩm có thể được bán ở bất kỳ đâu trong EU. Thủ tục phê duyệt này mất trung bình một năm rưỡi và là bắt buộc đối với một số sản phẩm thuốc (ví dụ đối với các chế phẩm được sản xuất bằng công nghệ sinh học và thuốc trị ung thư có hoạt chất mới).
Thủ tục cấp phép quốc gia
Đơn xin cấp phép được nộp cho cơ quan có thẩm quyền của quốc gia và do đó chỉ được nộp ở quốc gia liên quan. Tại Đức, Viện Dược phẩm và Thiết bị Y tế Liên bang (BfArM) và Viện Paul Ehrlich (PEI) chịu trách nhiệm về việc này. BfArM chịu trách nhiệm về phần lớn các sản phẩm thuốc dùng cho con người, PEI cho huyết thanh, vắc xin, chất gây dị ứng xét nghiệm, huyết thanh xét nghiệm và kháng nguyên xét nghiệm, máu và các sản phẩm máu, mô và các sản phẩm thuốc cho liệu pháp gen và liệu pháp tế bào.
Giấy phép thuốc ở một số nước EU
Ngoài ra, có hai lựa chọn khác nếu một công ty dược phẩm muốn nhận được giấy phép tiếp thị ở một số quốc gia EU:
- Thủ tục công nhận lẫn nhau: Nếu đã có giấy phép tiếp thị quốc gia cho một loại thuốc ở một quốc gia thuộc Khu vực Kinh tế Châu Âu, điều này có thể được các quốc gia thành viên khác công nhận như một phần của “Thủ tục công nhận lẫn nhau” (MRP).
Việc xin cấp phép lưu hành cho một loại thuốc mới là rất tốn kém đối với các công ty dược phẩm. Ví dụ: xử lý đơn xin cấp phép tiếp thị cho một hoạt chất hoàn toàn mới tại EMA tốn khoảng 260,000 euro trong trường hợp đơn giản nhất.
Ủy quyền tiêu chuẩn
Một số loại thuốc được phát hành để bán thông qua giấy phép tiếp thị tiêu chuẩn: Đây không phải là những chế phẩm mới được phát triển mà là những chế phẩm được sản xuất dựa trên một số chuyên khảo nhất định do nhà lập pháp quy định. Ngoài ra, các sản phẩm thuốc này không được gây nguy hiểm cho con người hoặc động vật. Trong một chuyên khảo (ví dụ đối với thuốc đạn paracetamol 250 mg), thành phần và liều lượng của chế phẩm được đề cập được xác định chính xác – cũng như phạm vi áp dụng.
Ví dụ, dược sĩ cũng có thể pha chế và bán dung dịch muối theo hướng dẫn trong chuyên khảo dược điển liên quan. Tuy nhiên, họ phải khai báo việc sử dụng giấy phép tiêu chuẩn đó với cơ quan quản lý và cơ quan nhà nước có thẩm quyền.
Các con đường khác để cấp phép sản phẩm thuốc
Ngoài thủ tục cấp phép thông thường, EU cũng đưa ra các lựa chọn để cung cấp một sản phẩm thuốc mới sớm hơn bình thường. Đây không chỉ là ủy quyền theo dõi nhanh. Đúng hơn, có nhiều cách khác nhau để đảm bảo rằng bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ các hoạt chất ngay cả khi thuốc truyền thống không được phê duyệt. Các chuyên gia nói về cái gọi là con đường thích ứng:
Các chương trình khó khăn (sử dụng từ bi)
Ở đây, những bệnh nhân cụ thể sẽ nhận được loại thuốc thực tế vẫn đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng. Điều kiện tiên quyết là không có lựa chọn điều trị nào khác và bệnh nhân không thể tham gia vào nghiên cứu tương ứng về loại thuốc này. Những miễn trừ này phải được áp dụng riêng cho từng bệnh nhân.
Phê duyệt có điều kiện (phê duyệt có điều kiện)
- Việc cấp phép tiếp thị có điều kiện bị giới hạn về thời gian.
- Nhà sản xuất phải cung cấp bằng chứng còn thiếu cần thiết cho việc cấp phép lưu hành thông thường
Ví dụ, phê duyệt có điều kiện được sử dụng trong các trận đại dịch để nhanh chóng cung cấp một loại thuốc phù hợp chống lại bệnh truyền nhiễm.
Phê duyệt thuốc trong những trường hợp đặc biệt (phê duyệt trong những trường hợp đặc biệt)
Ví dụ, thủ tục đặc biệt này được sử dụng cho các bệnh hiếm gặp. Vì chỉ có rất ít bệnh nhân nên công ty dược phẩm không thể gửi lượng dữ liệu cần thiết để xét nghiệm. Tuy nhiên, với loại phê duyệt thuốc này, nhà sản xuất thường phải kiểm tra hàng năm xem có dữ liệu và phát hiện mới nào không.
Phê duyệt thuốc tăng tốc (đánh giá nhanh)
Tại đây, các tài liệu phê duyệt được ủy ban EMA chịu trách nhiệm xem xét và đánh giá nhanh hơn – trong 150 ngày thay vì 210 như thông thường. Lộ trình này có thể thực hiện được nếu có một hoạt chất hứa hẹn cho một căn bệnh vẫn chưa được điều trị đúng cách.
Thuốc ưu tiên (PRIME)
Đánh giá cuộn
Trong trường hợp các sản phẩm thuốc và vắc xin cần khẩn cấp, EMA có thể - như đã đề cập - phê duyệt các hoạt chất “có điều kiện” hoặc làm việc với các nhà sản xuất ở giai đoạn đầu trước khi phê duyệt lần cuối. Trong những trường hợp quan trọng, cái gọi là thủ tục xem xét luân phiên bắt đầu trước khi có những phê duyệt này. Các chuyên gia đánh giá dữ liệu hiện có trước khi nhà sản xuất có thể gửi tất cả các tài liệu liên quan khác để phê duyệt. Ngoài ra, họ liên tục xem xét tất cả các kết quả mới xuất hiện từ các nghiên cứu sâu hơn.
Ví dụ: EMA đã sử dụng quy trình đánh giá luân phiên để phê duyệt có điều kiện đối với thuốc điều trị vi-rút Remdesivir trong đại dịch vi-rút corona. Là một phần của quy trình phê duyệt vắc xin ngừa vi-rút Corona, các chuyên gia cũng xem xét các kết quả đã có và sau đó thu được trong quá trình thử nghiệm giai đoạn III đang diễn ra.
Thuốc cho trẻ em
Các loại thuốc mới thường trải qua một số nghiên cứu trước khi được phép tung ra thị trường. Tuy nhiên, có một nhóm bệnh nhân từ lâu đã ít được quan tâm nghiên cứu: Trẻ em và thanh thiếu niên. Để điều trị cho trẻ vị thành niên, liều lượng thuốc thử nghiệm trên người lớn thường chỉ đơn giản là giảm xuống.
Các cuộc kiểm tra phê duyệt đối với trẻ vị thành niên có ý nghĩa vì cơ thể của trẻ em và thanh thiếu niên thường phản ứng khác với thuốc so với cơ thể của người lớn. Do đó, hiệu quả và khả năng dung nạp có thể khác nhau. Do đó, liều lượng thường phải được điều chỉnh cho trẻ vị thành niên. Trong nhiều trường hợp, thuốc dành cho trẻ em cũng cần có dạng bào chế khác - ví dụ như thuốc nhỏ hoặc bột thay vì viên lớn mà bệnh nhân người lớn nhận được.
Thuôc thảo dược
Khi phát triển các loại thuốc thảo dược mới (thực vật trị liệu), việc chứng minh hiệu quả, theo yêu cầu dưới dạng nghiên cứu lâm sàng, là rất khó:
Trong khi các loại thuốc hóa học thường chứa không quá một hoặc hai chất nguyên chất, mỗi loại thuốc lại tạo ra một hỗn hợp các hoạt chất. Trong hầu hết các trường hợp, hỗn hợp này cũng khác nhau ở các bộ phận khác nhau của cây. Ví dụ, cây tầm ma có thể có tác dụng đối với thận, trong khi rễ cây tầm ma có tác dụng lên quá trình chuyển hóa hormone của tuyến tiền liệt. Ngoài ra, các hỗn hợp hoạt chất này rất khác nhau tùy thuộc vào nguồn gốc và cách chế biến của cây, điều này cũng ảnh hưởng đến hiệu quả của chúng.
Vì các chuyên khảo của Ủy ban E không được cập nhật từ năm 1994 nên các chuyên khảo của Ủy ban về Dược phẩm (HMPC) hiện được sử dụng thay thế. Đây là ủy ban của Cơ quan Dược phẩm Châu Âu chịu trách nhiệm về các sản phẩm thuốc thảo dược. Nó chịu trách nhiệm đánh giá khoa học các sản phẩm thuốc đó.
Các sản phẩm thuốc thảo dược cổ truyền phải được phân biệt với các sản phẩm thuốc thảo dược hiện đại: Thay vì phải cấp phép, cần phải đăng ký tại đây. Thông tin thêm về điều này trong phần tiếp theo.
Đăng ký thay vì ủy quyền
Là “chỉ định điều trị đặc biệt”, các sản phẩm thuốc thảo dược truyền thống, như các chế phẩm vi lượng đồng căn, được miễn nghĩa vụ phải xin giấy phép tiếp thị. Thay vào đó, họ yêu cầu đăng ký:
Giống như việc cấp phép cho các sản phẩm thuốc “thông thường”, phải nộp bằng chứng về độ an toàn và chất lượng dược phẩm phù hợp của sản phẩm thuốc thảo dược truyền thống hoặc vi lượng đồng căn.
Mặt khác, các nghiên cứu lâm sàng để chứng minh tính hiệu quả, theo yêu cầu của việc phê duyệt thuốc truyền thống, là không cần thiết đối với thuốc vi lượng đồng căn hoặc thuốc thảo dược truyền thống được bán bởi một công ty.
Ngược lại với các loại thuốc truyền thống được sử dụng trong y học thông thường, các biện pháp điều trị thay thế thường thiếu bằng chứng khoa học sâu rộng về hiệu quả, đặc biệt là không yêu cầu thủ tục phê duyệt thuốc phức tạp.
