Thay thế enzyme điều trị được sử dụng để điều trị các bệnh tích trữ lysosome trong đó có sự tích tụ bệnh lý của các sản phẩm thoái hóa trong lysosome của tế bào do thiếu enzyme. Các enzyme thiếu do khiếm khuyết di truyền được bù đắp bằng hình thức tiêm tĩnh mạch thường xuyên dịch truyền. Bởi vì tổng hợp truyền enzyme không thể vượt qua máu–não rào cản do kích thước phân tử của chúng, điều trị chỉ tấn công trong các bệnh dự trữ lysosome không ảnh hưởng đến trung tâm hệ thần kinh.
Liệu pháp thay thế enzym là gì?
Thay thế enzyme điều trị được sử dụng để thay thế các enzym nội sinh bị thiếu bằng các enzym được sản xuất tổng hợp. Lysosome là bào quan tế bào đặc biệt, trong đó các chất ngoại lai và nội sinh bị phá vỡ và tái chế một phần. Cần có các enzym thủy phân cụ thể để phân hủy và vận chuyển các chất. Đây là các protease, nuclease, lipase và các chất vận chuyển. Do một số khiếm khuyết di truyền đã biết, một số enzym nhất định có thể bị lỗi, khiến một số sản phẩm thoái hóa tích tụ với số lượng bệnh lý trong lysosome và tích tụ cho đến khi chúng chạm đến chất nền ngoại bào, tức là các khoảng gian bào, một cách mất kiểm soát. Tất cả các khuyết tật di truyền mà dẫn đối với sự thất bại của ít nhất một hydrolase cần thiết được nhóm lại dưới thuật ngữ bệnh tích trữ lysosome. Liệu pháp thay thế enzym (ERT) được sử dụng để thay thế các enzym nội sinh bị thiếu bằng các enzym được sản xuất tổng hợp. Bởi vì hydrolase bao gồm tương đối lớn phân tử, chúng không thể được hấp thụ bởi ruột mà không bị phân hủy và bất hoạt trước tiên, vì vậy chúng chỉ có thể được sử dụng bằng cách truyền tĩnh mạch. Tuy nhiên, kích thước của enzyme phân tử cũng ngăn họ vượt qua máu–não rào cản, vì vậy liệu pháp chỉ có thể có hiệu quả đối với các bệnh tích trữ lysosome không ảnh hưởng đến trung tâm hệ thần kinh (CNS).
Chức năng, hiệu ứng và mục tiêu
Hơn 50 rối loạn chuyển hóa lysosome khác nhau đã được biết đến, mỗi rối loạn là do khiếm khuyết đơn gen. Các bệnh dự trữ lysosome có thể được chia thành bảy loại khác nhau tùy thuộc vào các chất được lưu trữ quá mức dựa trên khiếm khuyết của enzyme hiện có. Mucopolysaccharidoses và oligosaccharidoses chủ yếu là ứng cử viên cho ERT. Mục đích của ERT luôn là bù đắp cho sự thiếu hụt enzym cụ thể bằng các enzym được cung cấp nhân tạo để ngăn chặn bệnh hoặc ít nhất là một đợt điều trị nhẹ hơn. Cụ thể, các enzym thay thế có sẵn cho các bệnh dự trữ lysosome sau:
- Bệnh Gaucher
- Bệnh Pompe
- Bệnh Fabry
- Hội chứng Hurler-Pf vàng da (mucopolysaccharidosis I)
- Bệnh thợ săn (mucopolysaccharidosis II)
- Hội chứng Maroteaux-Lamy (mucopolysaccharidosis VI)
- Niemann-Pick B
Bệnh Gaucher là bệnh tích trữ lysosome phổ biến nhất. Nó xảy ra trong ba biến thể khác nhau, trong đó hai khóa học cũng ảnh hưởng đến hệ thần kinh. Ở dạng không phải bệnh thần kinh, lá lách chủ yếu bị ảnh hưởng, trở nên to ra nghiêm trọng và dẫn đến thiệt hại thứ cấp như thiếu máu và thiệt hại cho tủy xương. Các triệu chứng điển hình bao gồm xương và đau khớp và các vấn đề về tuần hoàn. Biến thể bệnh lý thần kinh cấp tính của bệnh cho thấy một diễn tiến nghiêm trọng và ít có cơ hội sống sót sau hai năm đầu đời. Bệnh Pompe là do thiếu hụt enzym alpha-1,4-glucosidase, có liên quan đến một số quá trình trao đổi chất. Bệnh Pompe dẫn đến rất nhiều tim mở rộng (tim to) và suy tim. Có những đợt sớm, nặng, xảy ra trong những tháng đầu đời cũng như những dạng nhẹ hơn xảy ra sau này trong cuộc đời. Bệnh Fabry gây ra bởi một khiếm khuyết di truyền liên kết X, do đó chỉ con trai và nam giới mới có thể bị ảnh hưởng bởi bệnh lưu trữ. Bệnh thường dẫn đến các triệu chứng ở giai đoạn nặng thời thơ ấu, bao gồm cả các cuộc tấn công của đau, keratomas của da, thận vấn đề và tim tổn thương cơ. Sự thiếu hụt enzym alpha-galactosidase A dẫn đến sự tích tụ ceramide trihexoside, là nguyên nhân gây ra các triệu chứng cũng có thể ảnh hưởng đến hệ thống thần kinh tự chủ. Nó không phải là hiếm cho một tim tấn công, nhồi máu thận hoặc thậm chí đột quỵ Hội chứngurler-Pf vàng da còn được gọi là bệnh mucopolysaccharidosis, loại I, và là kết quả của sự rối loạn chuyển hóa glycosamine glycan. Căn bệnh này có liên quan đến một loạt các triệu chứng bao gồm cả tâm thần nghiêm trọng sự chậm phát triển và những thay đổi nghiêm trọng về xương. Quá trình của bệnh là nghiêm trọng, như vậy tuổi thọ trung bình được báo cáo là từ 11 đến 14 năm. Bệnh Hunter tương ứng với bệnh mucopolysaccharidosis, loại 2 và, giống như bệnh Hurler, là do khiếm khuyết liên kết X. Bệnh được đặc trưng bởi mức độ nghiêm trọng khác nhau từ khi khởi phát. thời thơ ấu đến khởi phát nhẹ ở nam giới trưởng thành. Do hầu hết các triệu chứng tim xảy ra như khuyết tật van tim và các vấn đề về cơ tim, tuổi thọ dao động từ bình thường đến hơi hạn chế. Hội chứng Maroteaux-Lamy (MPS VI) thuộc về mucopolysaccharidoses, được di truyền theo kiểu lặn trên NST thường do sự khởi phát gen khuyết tật không nằm trên nhiễm sắc thể X. Căn bệnh này rất hiếm, với một trường hợp trên 455,000 ca sinh. Các dạng nhẹ và nặng hơn của bệnh đã được biết đến. Các đặc điểm triệu chứng bao gồm gan và lá lách, Hội chứng ống cổ tay, và bất thường van tim. Niemann-Pick B là bệnh mỡ máu do sphingomyelin thuộc về các bệnh dự trữ lysosome và gây ra bởi gen khiếm khuyết trên nhiễm sắc thể số 11. Trong khi loại B của bệnh chủ yếu ảnh hưởng đến gan và lá lách, loại A có vấn đề thần kinh bổ sung đáng kể.
Rủi ro, tác dụng phụ và nguy hiểm
Bởi vì nhiều bệnh dự trữ lysosome có thể điều trị được bằng liệu pháp thay thế enzyme sẽ diễn biến nghiêm trọng nếu không được điều trị, với tỷ lệ tử vong tăng tương ứng, rủi ro lớn nhất trong ERT là enzyme thay thế đã chọn sẽ không hoạt động hoặc hoạt động quá yếu. Một rủi ro khác nằm ở bản thân liệu pháp ít hơn so với thực tế là bệnh cơ bản được phát hiện quá muộn, vì vậy mặc dù ERT có thể ngăn chặn bệnh trong tiến trình của nó, nhưng thiệt hại đã gây ra không thể đảo ngược. Khoảng một trong hai bệnh nhân được điều trị phản ứng tạm thời với dịch truyền với các triệu chứng như sốt và ớn lạnh. Nguyên nhân của điều này vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Một số bệnh nhân phản ứng bằng cách hình thành kháng thểvà có những trường hợp đã biết trong đó bệnh nhân đã phản ứng với da phát ban và co thắt phế quản.
