Calcineurin (CaN) là một protein phosphatase đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt hệ thống miễn dịch Tế bào T, nhưng cũng hoạt động trong các canxi- con đường tín hiệu trung gian trên khắp cơ thể. Bằng cách khửhosphoryl hóa protein NF-AT, enzyme này bắt đầu một loạt các gen bảng điểm chịu trách nhiệm chính cho công việc đặc trưng của Tế bào lympho T. Nhờ vị trí quan trọng này, calcineurin là điểm khởi đầu của một số liệu trình điều trị ức chế miễn dịch.
Calcineurin là gì?
Về cấu trúc, enzyme bao gồm hai tiểu đơn vị: Calcineurin A (khoảng 60 kDa) cung cấp chức năng xúc tác và mang một vị trí liên kết với calmodulin, trong khi calcineurin B (khoảng 19 kDa) hoạt động theo quy định và có hai canxi các vị trí liên kết ion. Ở trạng thái cơ bản, CaN không hoạt động vì một phần của protein ngăn chặn vị trí hoạt động - điều này được gọi là tự động ức chế. Ràng buộc của canxicalmodulin kích hoạt và các ion canxi là cần thiết để kích hoạt hoàn toàn. Là một phosphatase, calcineurin được gán cho số EC 3.1.3.16, bao gồm những enzyme xúc tác cho quá trình thủy phân dephosphoryl hóa các gốc serine và threonine khác protein.
Chức năng, hành động và vai trò
Vị trí liên kết cơ chất của enzym chủ yếu chọn lọc NF-ATc (yếu tố nhân của tế bào T hoạt hóa, cytosolic). Yếu tố phiên mã này có trong tế bào chất của tế bào lympho. Ở trạng thái cơ bản, NF-Atc bị phosphoryl hóa và do đó không hoạt động. Vai trò của calcineurin trong phản ứng miễn dịch bắt đầu với sự hấp thu kháng nguyên - ví dụ như vi rút, vi khuẩn hoặc các thành phần của tế bào bị thoái hóa - bởi tế bào của hệ thống miễn dịch (bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, tế bào đuôi gai và tế bào B). Chất này sau đó được xử lý và trình bày trên bề mặt của tế bào. Khi tiếp xúc của các tế bào trình diện kháng nguyên với thụ thể tế bào T của tế bào T, một dòng tín hiệu được bắt đầu. Những kích thích ngoại bào này làm tăng canxi tập trung trong phòng giam. Liên kết ion canxi với CaN B xảy ra, do sự thay đổi cấu trúc của protein giải phóng vùng tự ức chế của CaN A và làm trung gian liên kết calmodulin với CaN A. Do đó, calcineurin trở nên hoạt động hoàn toàn về mặt xúc tác và khử phosphoryl hóa vùng giàu serine (SRR) trong đầu cuối amin của NF-ATc. Điều này dẫn đến sự thay đổi cấu trúc của NF-ATc, do đó yếu tố phiên mã được vận chuyển vào nhân. Ở đó, nó kích hoạt phiên mã của một số gen chịu trách nhiệm, trong số những gen khác, tạo ra các interleukin như IL-2. IL-2 cũng đảm bảo sự hoạt hóa của các tế bào trợ giúp T và tổng hợp các cytokine, do đó chỉ đạo hoạt động của các tế bào T gây độc tế bào. Trong khi các ô trợ giúp hướng khác tế bào lympho trong phản ứng miễn dịch - chẳng hạn như sự trưởng thành của tế bào B thành tế bào huyết tương hoặc trí nhớ tế bào và sự hoạt hóa của thực bào - Tế bào T gây độc tế bào chịu trách nhiệm phá hủy các tế bào xôma bị nhiễm bệnh hoặc thoái hóa. Vì con đường này không thể thực hiện được nếu không có calcineurin, nên enzym đóng một vai trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch. Mục tiêu khác protein của enzyme là protein liên kết phần tử phản ứng cAMP (CREB) với ảnh hưởng, ví dụ: hệ thần kinh và đồng hồ bên trong và yếu tố tăng cường myocyte 2 (MEF2), chịu trách nhiệm một phần cho sự biệt hóa tế bào trong quá trình phát triển phôi và đóng một vai trò trong căng thẳng phản ứng của một số mô ở người lớn.
Sự hình thành, sự xuất hiện, thuộc tính và mức độ tối ưu
Các dạng đồng dạng khác nhau của hai tiểu đơn vị tồn tại (đồng dạng CaN A: 3, đồng dạng CaN B: 2), một số được biểu hiện khác nhau tùy thuộc vào vùng cơ thể. CaN A γ đặc biệt nổi bật, được tìm thấy độc quyền trong tinh hoàn và có liên quan đến tinh trùng trưởng thành ở đó. Mặc dù vai trò nổi bật của nó trong hệ thống miễn dịch và dây thần kinh, calcineurin có thể được cho là được tìm thấy trong hầu hết các mô. Sự điều hòa không phải thông qua tăng hoặc giảm tổng hợp mà thông qua CAIN chất ức chế calcineurin. Điều này ngăn cản, ví dụ, sự khử phosphoryl của NF-AT. Điều chỉnh phản hồi tiêu cực bởi RCAN1 đảm bảo rằng nồng độ CaN trong tế bào quá mức không được tạo ra. Trong quá trình này, NF-AT được kích hoạt (dephosphoryl hóa) liên kết với gen promoter của RCAN1 trong nhân, do đó kích hoạt phiên mã. RCAN1 kết quả liên kết với CaN và ức chế hoạt động của nó.
Bệnh tật và rối loạn
Calcineurin là mục tiêu hoạt động của các chất ức chế calcineurin như cyclosporin, pimecrolimusvà tacrolimus. Sự ức chế hoạt động phosphatase của CaN gây ra ức chế miễn dịch, ví dụ như sau cấy ghép nội tạng để giảm khả năng bị từ chối hoặc bệnh tự miễn dịch để chống lại các quá trình viêm. Do đó, các chất ức chế CaN cũng được sử dụng để điều trị các bệnh thấp khớp. Các phương pháp tiếp cận khác hiện đang được khám phá là điều trị bệnh lao nhiễm trùng, tâm thần phân liệt và bệnh tiểu đường. Sự xuất hiện độc quyền của CaN A γ trong tinh hoàn ngụ ý một vai trò có thể có trong sự phát triển của thuốc tránh thai. Trong trường hợp tim phì đại liên quan đến con đường CaN-NA-FT, sự phát triển phì đại có thể được ngăn chặn bằng cách quản lý của chất ức chế CaN. Con người với Hội chứng Down có ba 21 nhiễm sắc thể thay vì hai loại thông thường, mã hóa một protein ức chế calcineurin. Chất ức chế này ngăn không cho calcineurin tương tác với các tế bào của máu tàu và kích hoạt quá trình sinh sôi nảy nở trong chúng. Điều này đặc biệt quan trọng trong trường hợp khối u, vì chúng đảm bảo máu cung cấp thông qua calcineurin, trong số những thứ khác. Do đó, can thiệp vào thời điểm này có thể ngăn chặn hiệu quả sự tiến triển của ung thư. Ví dụ, tỷ lệ mắc các khối u thấp hơn nhiều ở những người có Hội chứng Downvà người ta hy vọng rằng việc ức chế có mục tiêu quá trình này sẽ mang lại lợi thế trong cuộc chiến chống lại ung thư trong tương lai. Gần đây, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy sự rối loạn điều hòa calcineurin liên quan đến tuổi tác cũng có thể đóng một vai trò trong sự phát triển của các bệnh thần kinh như Alzheimer dịch bệnh. Việc nghiên cứu các con đường truyền tín hiệu trong đó có sự tham gia của enzym đang làm lộ ra ngày càng nhiều các đốm trắng trên bản đồ sinh hóa. Đồng thời, nó mở ra hy vọng rằng nhiều loại bệnh khác nhau có thể được hiểu và điều trị tốt hơn trong tương lai với sự trợ giúp của loại protein quan trọng này.
