U hắc tố ác tính: Điều trị bằng thuốc

Mục tiêu trị liệu

  • Cải thiện tiên lượng
  • Giảm nhẹ

Khuyến nghị trị liệu [Hướng dẫn S3]

  • Dòng đầu tiên điều trị: cắt bỏ trong toto (phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ khối u, tức là duy trì khoảng cách an toàn).
  • Điều trị đối với di căn vị trí (giai đoạn III) [hướng dẫn S3].
    • Vệ tinh và quá cảnh di căn (khối u di căn vùng hình thành ở khoảng cách hơn 2 cm từ khối u nguyên phát và nằm trong ống dẫn bạch huyết): nếu có khả năng cắt bỏ R0 (không còn khối u) → phẫu thuật điều trị di căn vệ tinh và chuyển tuyến.
    • Bạch huyết nút di căn: Sự xâm nhập của hạch bạch huyết sentinel với đường kính di căn tối đa 0.1 mm có thể, từ 1.0 mm nên được cung cấp bạch huyết bóc tách nútkhối u ác tính- sự sống còn cụ thể vẫn không bị ảnh hưởng (si. u. “Phẫu thuật điều trị").
  • Giai đoạn II (IIA, IIB, IIC): tá dược liệu pháp toàn thân.
    • IIA: có thể được cung cấp thấp-liều trị liệu với interferon alpha.
    • IIA / C: nên được cung cấp liệu pháp với interferon alpha.
  • Giai đoạn III (IIIA, IIIB, IIIC, IIID): các loại thuốc trước đây được sử dụng thành công ở giai đoạn IV nay đã được chấp thuận cho tình trạng bổ trợ trong giai đoạn III (như một liệu pháp hệ thống bổ trợ / bổ sung hoặc hỗ trợ):
    • Bệnh nhân trong AJCC 2017 khối u giai đoạn III AD nên được điều trị bổ trợ với kháng thể chống PD1.
    • Bệnh nhân trong khối u AJCC 2017 giai đoạn III AD có đột biến BRAF V600E hoặc V600K nên được điều trị bổ trợ với chất ức chế BRAF và MEK.
      • Dabrafenib + trametinib
      • Nivolumab
      • Pembrolizumab
  • Giai đoạn IV (xa di căn hiện tại): phẫu thuật, xạ trị (radiatio), tá dược nivolumab, hóa trị, liệu pháp miễn dịch hóa trị kết hợp và “Liệu pháp nhắm mục tiêu”.
    • Bệnh nhân có khối u giai đoạn IV AJCC 2017 (NED) nên được điều trị bổ trợ với kháng thể chống PD1.
    • Đối với đột biến BRAF V600, điều trị bằng chất ức chế BRAF kết hợp với chất ức chế MEK hoặc liệu pháp ức chế điểm kiểm soát (đơn trị liệu PD-1 hoặc PD1 + CTLA-4 liệu pháp kháng thể) cần được cung cấp. Hiện tại, không có dữ liệu về liệu pháp tuần tự tốt nhất của chất ức chế BRAF / MEK và chất ức chế điểm kiểm soát.
    • Trong đột biến c-KIT nhạy cảm với chất ức chế c-KIT, chất ức chế c-KIT kinase4 là một lựa chọn cho liệu pháp nhắm mục tiêu sau khi liệu pháp miễn dịch không thành công với chất ức chế điểm kiểm soát.
    • In khối u ác tính bệnh nhân có di căn không thể cắt bỏ (khối u con gái không thể phẫu thuật cắt bỏ), nên đánh giá lựa chọn liệu pháp miễn dịch với chất ức chế điểm kiểm soát. Trong bối cảnh này, PD-1 kháng thể hoặc sự kết hợp của chúng với ipilimumab vượt trội hơn so với đơn trị liệu với ipilimumab về thời gian sống thêm không tiến triển (sống sót mà không tiến triển bệnh). Ngoài ra, PD-1 kháng thể trong đơn trị liệu vượt trội hơn ipilimumab trong sự sống sót tổng thể.
      • Sự thuyên giảm hoàn toàn xảy ra trong khoảng ba trong số bốn khối u ác tính bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc ức chế PD-1, có nghĩa là họ vẫn không bị tái phát sau 3 năm, tức là bệnh nhân đã đánh bại ung thư với một xác suất cao. Khi tái phát (bệnh tái phát) xảy ra, tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn thấp hơn khoảng 4 lần so với lần đầu tiên điều trị.
    • Nếu phác đồ điều trị ưu việt (thuốc ức chế BRAF / MEK hoặc PD-1 kháng thể) không phải là một lựa chọn, đơn hóa trị với dacarbazin có thể được cung cấp như một liệu pháp hệ thống đã được thiết lập cho bệnh nhân u ác tính với các di căn không thể cắt bỏ.
  • Không hoạt động: liệu pháp hệ thống với (xem bên dưới):
    • Nivolumab
    • Pembrolizumab
    • ipilimumab
    • Dabrafenib + trametinib
    • Encorafenib + binimetinib
    • Nivolumab + ipilimumab
    • Vemurafenib + cobimetinib
    • (T-VEC) *

* Tiêm nội mạc (vào khối u “) có thể gây ra tác dụng toàn thân thứ phát. Thuốc kìm tế bào được sử dụng trong u ác tính ác tính cho các chỉ định sau:

  • Khối u tái phát không thể phẫu thuật (khối u tái phát).
  • Di căn vùng không thể phẫu thuật (khối u con gái).
  • Di căn xa

Các phác đồ sau đây được sử dụng trong u hắc tố ác tính tiến triển:

  • Phác đồ BHD với BCNU, hydroxyurea và DTIC.
  • Phác đồ BOLD với bleomycin, vincristine, CCNU, DTIC
  • Phác đồ DVP với DTIC, vindesine và cisplatin.
  • Chế độ CarboTax với carboplatin và paclitaxel.
  • Chế độ GemTreo với gemcitabine và treosulfan

Hơn nữa, những điều sau đây được sử dụng: Dacarbazin, temozolomide (TMZ), fotemustin.

Bệnh nhân tiến triển khối u ác tính (giai đoạn IV) được hưởng lợi như nhau từ điều trị đầu tay với liệu pháp đích (xem bên dưới) hoặc liệu pháp miễn dịch so với hóa trị (xem ở trên). Tỷ lệ sống sót tổng thể tốt hơn đáng kể với BRAF / MEK hoặc các chất ức chế điểm kiểm soát (tỷ lệ sống sót cao hơn 31%.). Không có thông tin chi tiết về thành phần hoạt tính và liều lượng được cung cấp ở đây, vì các phác đồ điều trị liên tục được sửa đổi. Các phương pháp điều trị khác (“liệu ​​pháp nhắm mục tiêu”).

  • Chất ức chế BRaf, kháng thể CTLA-4:
    • vemurafenib (chất ức chế chọn lọc gen sinh ung thư B-Raf, một serine / threonine kinase) - thuốc can thiệp vào các con đường truyền tín hiệu của khối u ác tính. Một nửa số khối u ác tính có đột biến ở BRAF gen. Điều này làm bật một con đường tín hiệu khiến tế bào phân chia không được kiểm soát. “vemurafenib nhắm mục tiêu đột biến này và tắt con đường tín hiệu [thành phần hoạt chất được chấp thuận ở EU từ tháng 2012 năm XNUMX]. Dabrafenib là một tác nhân khác có sẵn Cảnh báo về vemurafenib:
      • Có thể thúc đẩy sự khởi đầu của bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL).
      • Các trường hợp tổn thương bức xạ nặng ở những bệnh nhân được xạ trị trước, trong hoặc ngay sau khi điều trị bằng vemurafenib
    • Dabrafenib (Chất ức chế BRAF kinase; ở những bệnh nhân có sự biến đổi gen cụ thể (đột biến B-RAF) trong tế bào u ác tính) - Chỉ định: u hắc tố không thể cắt bỏ hoặc di căn.
    • ipilimumab (chặn protein CTLA-4 (kháng nguyên tế bào lympho T-4) gây độc tế bào, điều chỉnh hoạt động của tế bào T) - Chỉ định: u ác tính tiến triển (không thể cắt bỏ hoặc di căn).
    • Chất ức chế con đường MAPK trametinib được sử dụng trong ung thư hắc tố di căn hoặc tiến triển với đột biến BRAF V600 dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với dabrafenib.
    • Cobimetinib (chất ức chế kinase từ nhóm chất ức chế MEK) đã được phê duyệt từ tháng 2015 năm XNUMX kết hợp với vemurafenib để điều trị nâng cao khối u ác tính, ở người lớn bị ung thư hắc tố di căn hoặc không thể phẫu thuật với đột biến BRAF V600. Xuất huyết dạ dày) và tăng lên creatine mức phosphokinase (CPK) và tiêu cơ vân khi điều trị bằng cobimetinib.
  • Thuốc ức chế điểm kiểm tra miễn dịch PD-1 (liệu pháp chống PD-1):
    • Nivolumab - Chỉ định:
      • Bệnh nhân trưởng thành có khối u ác tính tiến triển (không thể cắt bỏ hoặc di căn) bất kể tình trạng đột biến BRAF. nivolumab.
      • Điều trị bổ trợ của khối u ác tính với bạch huyết liên quan đến nút hoặc di căn sau khi cắt bỏ hoàn toàn ở người lớn.
    • Tác dụng phụ: Mệt mỏi (24.8%), ngứa (17%), tiêu chảy (13%), ngoại ban (13%), buồn nôn (12%).
    • Pembrolizumab - bệnh nhân trên 60 tuổi đáp ứng tốt hơn trẻ hơn - chỉ định:
      • Đối với liệu pháp nâng cao, không thể nối lại hoặc đã di căn khối u ác tính.
      • Đối với đơn trị liệu để điều trị bổ trợ khối u ác tính ở giai đoạn III khối u có liên quan đến hạch bạch huyết sau khi cắt bỏ hoàn toàn ở người lớn.
      • Là một dấu hiệu lâm sàng cho sự thành công của liệu pháp cho đến nay chỉ xác định bệnh bạch biến / bệnh đốm trắng (có thể kết hợp với bạch cầu / làm trắng da lông trên mặt, cái đầu và thân thể).
  • Sự kết hợp của PD-1 (“protein 1 làm chết tế bào được lập trình”) liệu pháp kháng thể với ipilimumab chất ức chế CTLA4 (“protein liên kết với tế bào lympho T gây độc tế bào 4”) đã được chứng minh là vượt trội hơn về thời gian sống sót không tiến triển.
  • Xem thêm trong “Liệu pháp bổ sung.

Tác dụng phụ của ức chế BRAF: đau khớp (đau khớp), rụng tóc (rụng tóc), ngoại ban (phát ban), mệt mỏi (mệt mỏi), nhạy cảm ánh sáng, buồn nôn và ngứa; u nhú và ung thư biểu mô tế bào vảy.

Các chỉ định khác

  • Sử dụng interferon α-25b (IFN) trong 2 tháng là tốt hơn so với chỉ sử dụng trong 13 tháng với liều cao hơn ở những bệnh nhân bị u hắc tố da (đặc biệt là u hắc tố đã loét)
  • Bệnh nhân u ác tính (giai đoạn 4) với não di căn: Những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch phong tỏa trạm kiểm soát sống sót trung bình lâu hơn gấp đôi so với những người không được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch (12.4 so với 5.2 tháng); cũng tốt hơn là tỷ lệ sống sót sau 5 năm của họ, 28.1% so với 11.1% ở những người không điều trị miễn dịch.
  • Điều trị kết hợp với các chất ức chế trạm kiểm soát nivolumab và ipilimumab cũng có hiệu quả chống lại não di căn ở bệnh nhân u hắc tố ác tính. Nivolumab liên kết với thụ thể PD-1 và ipilimumab liên kết với protein CTLA-4; do đó, cả hai đều ngăn chặn các tế bào khối u thoát khỏi sự tấn công của tế bào T. Ban đầu điều trị được đưa ra tối đa 4 chu kỳ với kết hợp nivolumab và ipilimumab, sau đó tiếp tục điều trị với nivolumab cho đến khi sự tiến triển của khối u tái phát. Kết quả: Sau 6 tháng, 64% và sau 9 tháng, 60% bệnh nhân không bị tái phát. Tỷ lệ sống sót lần lượt là 92 và 83%, và các tác giả ước tính rằng tỷ lệ sống sót sau 1 năm có thể cao tới 82%. Tại thời điểm xuất bản, thời gian theo dõi trung bình là 14 tháng.
  • Viện Chất lượng và Hiệu quả trong cho sức khoẻ Chăm sóc (IQWiG): dabrafenib và trametinib có liên quan đến khả năng sống sót lâu hơn và ít tái phát hơn hoặc muộn hơn. trametinib được chấp thuận để điều trị bổ trợ cho người lớn mắc ung thư hắc tố giai đoạn III với đột biến BRAF V600 sau khi cắt bỏ hoàn toàn, phẫu thuật cắt bỏ mô bệnh.
  • KEYNOTE-001: Dữ liệu 5 năm xác nhận hoạt động chống khối u lâu dài và khả năng dung nạp của pembrolizumab trong khối u ác tính tiên tiến. Trong toàn bộ dân số, 16% đã đạt được câu trả lời hoàn toàn và 24% trả lời một phần; bệnh nhân chưa từng điều trị đạt được đáp ứng hoàn toàn trong 25% trường hợp và đáp ứng một phần trong 27%. Ở 89 và 92% bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn, tương ứng vẫn còn tiếp tục tại thời điểm đánh giá.