Bệnh bạch cầu Lympho mãn tính: Điều trị bằng thuốc

Mục tiêu trị liệu

Kéo dài thời gian tồn tại

Khuyến nghị trị liệu

  • Hóa trị (xem bên dưới) là giảm nhẹ (liệu pháp giảm nhẹ), do đó càng muộn (chiến lược “theo dõi và chờ đợi”) và càng nhẹ nhàng càng tốt (thời gian điều trị: trong nhiều năm): số lượng tế bào lympho cao tự nó không phải là một chỉ định điều trị! Bắt đầu điều trị: các dấu hiệu rõ rệt của sự dịch chuyển tủy xương hoặc các triệu chứng liên quan đến bệnh như triệu chứng B (xem phần “Triệu chứng - Khiếu nại” bên dưới) hoặc mệt mỏi (mệt mỏi hoặc kiệt sức):
    • Tăng nhanh suy tủy xương
    • Thiếu máu tan máu tự miễn do kháng thuốc Corticoid (thiếu máu) hoặc giảm tiểu cầu tự miễn (giảm tiểu cầu (cục máu đông) do tự kháng thể)
    • Tăng tế bào lympho tiến triển (tăng> 50% trong vòng 2 tháng, thời gian nhân đôi tế bào lympho ngắn hơn 6 tháng kể từ khi số lượng tế bào lympho> 30 G / l)
    • Bạch huyết mở rộng nút> 10 cm hoặc tiến triển nhanh (tiến triển của bệnh).
    • Lách to có triệu chứng hoặc tiến triển (lách to;> 6 cm kéo dài dưới vòm chi).

    Để ý:

    • Nếu vừa phải nhưng ổn định giảm tiểu cầu or thiếu máu hiện tại, có thể đợi để bắt đầu điều trị ngay cả ở giai đoạn Binet C.
    • Trong CLL âm ỉ (hoạt động thấp, số lượng tế bào lympho <30,000 / μl, thời gian nhân đôi tế bào lympho> 12 tháng), tuổi thọ xấp xỉ bình thường, tức là điều trị không được chỉ định.
  • Dòng đầu tiên điều trị: trừ khi có chống chỉ định liệu pháp kháng thể, hóa trị liệu (kết hợp của hóa trị với chống CD20 kháng thể) thích hợp hơn hóa trị một mình.
    • Bệnh nhân không có đột biến xóa 17p / TP53 nên được điều trị bằng hóa chất trị liệu dựa trên việc sử dụng kháng thể CD20:
      • Những bệnh nhân có thể chất phù hợp với ít bệnh đồng thời đến ≤ 65 tuổi → liệu pháp hóa trị chuyên sâu hơn bao gồm fludarabin, xiclophosphamidvà rituximab (FCR).
      • Những bệnh nhân> 65 tuổi có thể chất phù hợp → sự kết hợp của uốn cong và rituximab (BR).
    • Bệnh nhân có nguy cơ cao bị đột biến mất đoạn 17p / TP53: điều trị trong bối cảnh thử nghiệm lâm sàng; nếu không thể → thuốc ức chế Bruton tyrosine kinase (BTK) bậc nhất ibrutinib Ibrutinib đạt kết quả tốt hơn so với tiêu chuẩn chăm sóc của bentamustine và rituximab trong thử nghiệm pha 3: Tỷ lệ sống sót chung giữa các liệu pháp không khác nhau; Tỷ lệ sống sót sau 2 năm là 95% ở nhóm bentamustine cộng với rituximab, 90% ở nhóm ibrutinib và 94% ở nhóm ibrutinib cộng với rituximab
  • Liệu pháp thứ hai
    • Bệnh nhân có nguy cơ cao bị xóa 17p: điều trị bằng liệu pháp kết hợp dựa trên ibrutinib hoặc idelalisib (với rituximab hoặc ofatumumab, tương ứng) hoặc với venetoclax (áp dụng bất kể xóa 17p và / hoặc đột biến TP53 được phát hiện sau khi bệnh tái phát sớm hay muộn)
    • Bệnh tái phát sớm mà không xóa 17p: bệnh tái phát sớm hoặc bệnh khó chữa mà không xóa 17p / đột biến TP53 → điều trị bằng ibrutinib hoặc điều trị với liệu pháp kết hợp dựa trên idelalisib (tương ứng với rituximab hoặc ofatumumab)
    • Tái phát muộn (> 2 năm sau khi kết thúc liệu pháp hóa trị) mà không khỏi 17p: lặp lại liệu pháp chính hoặc xem xét điều trị bằng các thuốc mới, chẳng hạn như chất ức chế kinase
  • Chỉ định hóa trị bao gồm sự hiện diện của bất kỳ tiêu chuẩn nào sau đây ngoài Binet giai đoạn C:
    • Xuất hiện hoặc xấu đi thiếu máu (thiếu máu) / giảm tiểu cầu (thiếu tiểu cầu).
    • Khối lượng lớn (> 6 cm dưới bờ chi), tiến triển hoặc có triệu chứng lách to (lách to)
    • Lớn (đường kính> 10 cm), tiến triển hoặc có triệu chứng nổi hạch (sưng bạch huyết điểm giao).
    • Tăng bạch cầu tiến triển (thời gian nhân đôi tế bào lympho <6 tháng hoặc tăng 50% trong 2 tháng bắt đầu từ 30,000 tế bào lympho / μl)
    • Giảm tế bào tự miễn dịch không chịu được liệu pháp tiêu chuẩn.
    • B triệu chứng (giảm cân không mong muốn > 10% trong 6 tháng, sốt không rõ nguyên nhân kéo dài hơn 2 tuần, đổ mồ hôi ban đêm kéo dài hơn 1 tháng, mệt mỏi nghiêm trọng / hình thức dày vò mệt mỏi).
  • Nếu cần, sử dụng đơn dòng kháng thể (ví dụ.B. alemtuzumab) trong CLL loại tế bào B (B-CLL), ở những bệnh nhân hóa trị không phải là một lựa chọn hoặc những người không đáp ứng đầy đủ với hóa trị liệu.
  • Điều trị tái phát / tiến triển (tiến triển của bệnh).
    • Lựa chọn liệu pháp dựa trên thời gian và sự hiện diện của đột biến del17p / TP53 tại thời điểm tái phát
      • Nếu không có del17p / TP53 tại thời điểm đó: Có thể lặp lại liệu pháp chính nếu xảy ra hơn hai năm sau khi kết thúc hóa trị liệu hoặc hơn một năm sau khi kết thúc hóa trị.
    • Dưới chất ức chế kinase (chẳng hạn như ibrutinib or lý tưởng) trong tình huống tái phát: điều trị bằng chất ức chế BCL-2 venetoclax.
  • Nếu cần thiết, ở những bệnh nhân trẻ tuổi có tướng điều kiện: cao-liều liệu pháp tiếp theo là allogeneic cấy ghép tế bào gốc.
  • Cái gì vậy? khả năng bảo vệ miễn dịch kém thường được yêu cầu sử dụng thuốc chống vi khuẩn (liệu pháp kháng sinh), nếu cần thiết cũng cung cấp Globulin miễn dịch.
  • Xem thêm trong phần “Liệu pháp bổ sung” (cấy ghép tế bào gốc).

Hoạt chất (chỉ định chính)

Chất kìm tế bào

Hóa trị cho CLL có thể được thực hiện với các tác nhân sau:

  • Tướng tốt điều kiện (AZ): xiclophosphamid, fludarabin, và rituximab Ở những bệnh nhân trẻ tuổi không có bệnh đi kèm liên quan, sự kết hợp của thuốc kìm tế bào kéo dài thời gian tồn tại.
  • AZ nghèo (tổng hợp điều kiện): clorambucil or uốn cong (lưu ý: cảnh báo về tỷ lệ tử vong gia tăng) Liệu pháp thích hợp hơn: clorambucil + obinutuzumab (xem bên dưới).
  • Không có thông tin về liều lượng được cung cấp ở đây, vì những thay đổi trong phác đồ tương ứng là phổ biến với hóa trị.

Kháng thể đơn dòng

Để ý:

  • Trước khi bắt đầu điều trị với ibrutinib, bệnh nhân cần được tầm soát nhiễm HBV.
  • Nếu huyết thanh học dương tính, a gan chuyên gia về bệnh nên được tham khảo ý kiến ​​trước khi bắt đầu điều trị.
  • Bệnh nhân tích cực viêm gan B huyết thanh học yêu cầu ibrutinib cần được theo dõi / điều trị theo tiêu chuẩn y tế để ngăn chặn sự tái hoạt động của HBV.

Ghi chú bổ sung

  • CLL loại tế bào B (B-CLL), ở những bệnh nhân mà hóa trị không phải là một lựa chọn hoặc những người không đáp ứng đầy đủ với hóa trị: alemtuzumab (kháng thể đơn dòng) cho sự thiếu hụt TP53, kết hợp với cortisone.
  • Đối với bệnh nhân chịu đựng fludarabin và alemtuzumab, ofatumumab* được chấp thuận cho liệu pháp đầu tay kết hợp với clorambucil or uốn cong bệnh nhân không thích hợp với liệu pháp dựa trên fludarabine.
    • Obinutuzumab (kháng thể đơn dòng chống lại CD20) - so với chỉ điều trị bằng hóa trị liệu, thời gian để bệnh tiến triển tăng hơn gấp đôi; kết hợp obinutuzumab với chlorambucil hiệu quả hơn chlorambucil một mình
  • Venetoclax: chất ức chế BCL-2 đường uống để khôi phục quá trình apoptosis tự nhiên trong các tế bào CLL bị thay đổi. Điều này được ngăn chặn bởi sự biểu hiện quá mức của BCL-2. Ức chế quá trình chết theo chương trình (chết tế bào theo chương trình) và rối loạn điều hòa tăng sinh là những yếu tố trung tâm trong quá trình sinh bệnh (phát triển bệnh) của bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tínhChỉ định: Bệnh nhân CLL tái phát hoặc khó chữa với bằng chứng về đột biến mất đoạn 17p hoặc TP53.
    • Liệu pháp đầu tay: bệnh nhân bị mất 17p / TP53mut không đủ điều kiện để điều trị bằng chất ức chế con đường thụ thể tế bào B (BCR)
    • Liệu pháp bậc hai: bệnh nhân bị đột biến mất đoạn 17p / TP53 sau khi thất bại với thuốc ức chế BCR.
    • Liệu pháp bậc ba: bệnh nhân không có đột biến mất đoạn 17p / TP53 sau khi hóa trị liệu thất bại và điều trị bằng thuốc ức chế BCR.
  • Trong một nghiên cứu giai đoạn II, ibrutinib và venetoclax kết hợp thường xuyên đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn (thuyên giảm tạm thời hoặc vĩnh viễn các triệu chứng bệnh) liên quan đến loại bỏ tế bào khối u từ tủy xương; đến 12 tháng, tỷ lệ bệnh nhân thuyên giảm hoàn toàn là 88%; 61% bệnh nhân này, đo tế bào dòng chảy cũng không còn bệnh bạch cầu tế bào trong tủy xương.
  • Một số bệnh nhân chịu lửa với CLL thuộc loại tế bào B (B-cell ALL) vẫn được hỗ trợ bằng liệu pháp miễn dịch với T biến đổi gen của chính họ tế bào lympho (Liệu pháp tế bào T CAR * *; “CAR” = “Chimeric Antigen Receptor”): PFS trung bình (sống sót không nhiễm vi rút; sống sót không tiến triển) là 12.3 tháng ở những bệnh nhân thuyên giảm hoàn toàn / một phần, thời gian sống thêm trung bình là 12.4 tháng (so sánh: ibrutinib: 3 tháng trung bình).

* Ofatumumab kể từ đó đã nhận được sự gia hạn phê duyệt cho việc không được xử lý trước bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính* * Liệu pháp tế bào T CAR (“tế bào T thụ thể kháng nguyên chimeric”): tế bào T của chính bệnh nhân được trang bị các thụ thể kháng nguyên chimeric (“thụ thể kháng nguyên chimeric”, CAR) bên ngoài cơ thể (ex vivo) ở cấp độ di truyền, do đó đặc biệt nhắm mục tiêu ung thư. Các tế bào này sau đó được tái sử dụng vào cơ thể. Sau đó, chúng liên kết với các đặc điểm khối u thích hợp trên lymphoma tế bào, dẫn đến phản ứng miễn dịch bền vững thông qua việc giải phóng chemokine, cytokine và dung dịch kiềm phân tử. Tác dụng phụ: Việc giải phóng các chất truyền tin nội sinh đã đề cập trước đây (bão cytokine) có thể dẫn đến sốt và tổn thương cơ quan đe dọa tính mạng; Các tác dụng phụ khác có thể xảy ra bao gồm hội chứng ly giải khối u (TLS; trật bánh trao đổi chất đe dọa tính mạng có thể xảy ra khi một số lượng lớn tế bào khối u bị phá hủy đột ngột) và độc tính thần kinh (thuộc tính của một chất có tác động gây tổn hại đến mô thần kinh). Cấy ghép tế bào gốc máu đồng sinh

Đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao, dị sinh máu cấy ghép tế bào gốc cũng nên được thảo luận. Tan máu tự miễn cấp tính thiếu máu hoặc tự miễn dịch giảm tiểu cầu (AITP).