Cytochrom P450 (CYP)

CYP450

Cytochromes P450s là một họ của enzyme có tầm quan trọng hàng đầu trong quá trình chuyển đổi sinh học thuốc. Các isoenzyme quan trọng nhất để chuyển hóa thuốc là:

  • CYP1A1, CYP1A2
  • CYP2B6
  • CYP2C9, CYP2C19
  • CYP2D6
  • CYP2E1
  • CYP3A4, CYP3A5 và CYP3A7

Số sau chữ viết tắt CYP là viết tắt của họ, chữ cái sau cho phân họ và số cuối cùng cho từng enzyme riêng lẻ. Các cytochromes chủ yếu được bản địa hóa trong gan, nhưng chúng cũng được tìm thấy trong các cơ quan khác, đặc biệt là trong ruột. Họ đóng một vai trò quan trọng trong trao đổi chất đầu tiên. Một số thành viên trong gia đình cũng tham gia vào quá trình chuyển hóa nội sinh phân tử chẳng hạn như steroid, mật axit, axit béo, eicosanides và tan trong chất béo vitamin.

Phản ứng hoá học

CYPs chứa một phân tử heme trong protein như một đồng yếu tố. Với trung tâm ủi nguyên tử, chúng liên kết và kích hoạt ôxy, chuyển một nguyên tử oxy mỗi nguyên tử đến chất nền và một nguyên tử mới được hình thành nước phân tử. Các enzyme do đó được gọi là monooxygenase. Chúng xúc tác cho phản ứng chung sau đây, trong đó RH là viết tắt của chất nền: RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+ Phản ứng này tương ứng với một hydroxyl hóa. Ancol được tạo thành hoặc, trong trường hợp hydroxyl hóa thơm, phenol. Ví dụ, thuốc giảm đau ibuprofen được hydroxyl hóa bởi CYP2C9: Các phản ứng khác bao gồm oxy hóa epoxid, dealkyl hóa, khử amin và oxy hóa. Thay đổi cấu trúc hóa học của phân tử có thể dẫn đến kích hoạt hoặc bất hoạt. Một số độc tố - chẳng hạn như aflatoxin B1 - là thuốc phiện và lần đầu tiên được chất tây hóa bởi các cytochromes.

Tương tác thuốc

Chất nền CYP nhạy cảm với thuốc tương tác với các chất ức chế hoặc cảm ứng chuyển hóa enzyme. Cần đặc biệt thận trọng với các thuốc có phạm vi điều trị hẹp, độc tính cao và thuốc kéo dài khoảng QT.

Chất ức chế CYP

Các chất ức chế CYP là các tác nhân hoặc các chất khác làm giảm hoạt động của các isozyme CYP. Ví dụ, điều này dẫn đến việc giảm sự bất hoạt của một thành phần hoạt tính. Điều này làm tăng nguy cơ tác dụng phụ. Nếu các isozyme CYP450 tham gia vào việc kích hoạt tiền chất, thì sự ức chế dẫn đến thuốc kém hoạt tính hơn. Có thể xảy ra mất tác dụng. Các chất ức chế CYP nổi tiếng bao gồm azole thuốc chống nấm, macrolide (thông thường: clarithromycin), và các chất ức chế protease HIV.

Chất cảm ứng CYP

Chất cảm ứng CYP làm tăng hoạt động của enzym bằng cách kích thích tổng hợp protein. Hiệu ứng xảy ra với thời gian trễ. Điều này dẫn đến tăng chuyển hóa chất nền CYP. Kết quả này, ví dụ, làm tăng sự phân huỷ ethinyl estradiol, estrogen trong nhiều loại nội tiết tố thuốc tránh thai, dẫn tới mang thai. Ví dụ điển hình bao gồm các rifamycins như rifampicin, Các thuốc an thần, St. John's wortvà thuốc chống động kinh như là carbamazepin.

Thuốc tăng dược động học

Thuốc ma túy tương tác được mô tả ở trên không nhất thiết là bất lợi. Thuốc tăng dược động học như ritonavir or chung sống được kết hợp với chất nền CYP để làm chậm quá trình thoái hóa và tăng sinh khả dụng. Các chất thúc đẩy thường là chất ức chế CYP.

Dược động học

Hoạt động enzym của các cytochromes khác nhau giữa các cá nhân do di truyền. Điều này đặc biệt đúng đối với CYP2D6 và CYP2C19. Các chất chuyển hóa nhanh, chậm và bình thường tồn tại trong quần thể. Đối với CYP2D6, lên đến 15% dân số là những người chuyển hóa chậm (!) Một chất nền điển hình của CYP2D6 là chất chống ho dextromethorphan. Một chất nền đã biết của CYP2C19 là clopidogrel, được kích hoạt bởi enzym này. Tác dụng trên dược động học có thể so sánh với sự ức chế CYP hoặc cảm ứng CYP. Những người chuyển hóa chậm có nguy cơ tăng tác dụng phụ, và các chất chuyển hóa nhanh có thể không tạo ra tác dụng của thuốc. Ngày nay, có thể dễ dàng xác định hồ sơ di truyền bằng phân tích trong phòng thí nghiệm và cá nhân hóa các liệu pháp. Nhờ đó, có thể tránh được các tác dụng phụ.

Phản ứng với các tương tác thuốc

  • Đánh giá mức độ phù hợp lâm sàng, ví dụ, sử dụng SmPC hoặc với các ứng dụng.
  • Ngừng thuốc tạm thời hoặc vĩnh viễn.
  • Thay đổi thuốc
  • Điều chỉnh liều lượng

Nguồn thông tin

Đánh giá về chất nền, chất ức chế và chất cảm ứng chính:

  • Kisch.ch (Ali Sigaroudi, Hans Vollbrecht): http://kisch.ch (rất toàn diện, có đăng ký).
  • Bảng Flockhart (David Flockhart): https: // drug-tương tác.medicine.iu.edu / Main-Table.aspx

Thông tin chi tiết cũng có thể được tìm thấy trong tờ thông tin về thuốc hoặc trong các tài liệu khoa học.