Ung thư đại trực tràng (Carcinoma ruột kết): Nguyên nhân

Sinh bệnh học (phát triển bệnh)

Ung thư biểu mô đại trực tràng (CRC) có thể được chia về mặt di truyền bệnh học thành ba loại:

  • 70% xảy ra không thường xuyên (“chuỗi ung thư biểu mô tuyến”).
  • 20-30% do đa hình và gen loci với độ thâm nhập thấp kết hợp với nhiều loại yếu tố môi trường. Điều này dẫn đến sự phát triển của CRC gia đình (đa gen).
  • Khoảng 5% CRC có nguồn gốc di truyền.

Tổn thương tiền căn là u tuyến (IEN) của đường tiêu hóa (đường tiêu hóa), có thể phát triển thành ung thư biểu mô tuyến sau những khoảng thời gian khác nhau (vài tháng đến vài năm). Các u tuyến được phân loại theo WHO thành các dạng cấp thấp (LGIEN = u xơ trong biểu mô cấp thấp) và cấp cao (HGIEN = u tân sinh trong biểu mô cấp cao). Về mặt mô học, u tuyến được chia nhỏ theo mô hình phát triển sau:

  • U tuyến hình ống với> 80% dạng cây hình ống (70-80% của tất cả các loại u tuyến và khoảng 90% các loại u tuyến <1 cm).
  • U tuyến giáp (> 80% cấu trúc nhung mao) hoặc u tuyến nhung mao (20-80% phần lông nhung) (tổng cộng, khoảng 20% ​​tất cả các loại u tuyến).

Ngoài trình tự ung thư biểu mô tuyến, các con đường sinh ung thư lẻ tẻ khác tồn tại:

  • Sinh ung thư hình răng cưa (tổn thương tiền thân: “u tuyến hình răng cưa không cuống (SSA)” [thường> 5 mm, phẳng nhô cao và nằm ở phía bên phải đại tràng] Lưu ý: SSA tương đối khó phát hiện bằng nội soi; do đó, có thể là nguyên nhân chính của cái gọi là ung thư biểu mô khoảng.
  • Loại hỗn hợp kết hợp các đặc điểm di truyền phân tử của hai con đường gây ung thư khác [tổn thương tiền thân: “u tuyến hình răng cưa truyền thống (TSA)” hoặc u tuyến lông nhung].

Hầu hết các ung thư biểu mô trực tràng phát sinh trong nhiều năm từ các u tuyến - cái gọi là chuỗi ung thư biểu mô tuyến. Sự tích tụ của các đột biến (những thay đổi trong vật liệu di truyền) là nguyên nhân. Đỉnh của u tuyến xảy ra khoảng 10 năm trước khi bắt đầu ung thư biểu mô. Khi kích thước của u tuyến tăng lên, nguy cơ phát triển ung thư biểu mô xâm lấn cũng tăng theo. Nguyên nhân của gen Những thay đổi chịu trách nhiệm cuối cùng cho quá trình chuyển đổi tế bào niêm mạc ruột bình thường thành tế bào ung thư thường không thể được xác định chính xác. Nó là một sự kiện đa yếu tố. Polyposis u tuyến gia đình (FAP) được đặc trưng bởi sự hiện diện của vô số polyp trong ruột. Chúng thoái hóa trong FAP đến 100% (= tiền ung thư bắt buộc), thường đã có từ năm thứ 15 của cuộc đời! Cứ 1 người thì có 10,000 người bị ảnh hưởng bởi căn bệnh này. Bắt đầu kiểm tra ung thư đại trực tràng kể cả nội soi đã từ 10 tuổi Polyposis liên quan đến MUTYH (MAP) là quan trọng nhất Chẩn đoán phân biệt của FAP. Kiểu hình thường giống AFAP; MAP cũng có nguy cơ CRC suốt đời rất cao. Tuy nhiên, do di truyền lặn trên NST thường, chỉ có nguy cơ mắc bệnh thấp ở con của bệnh nhân và người mang gen dị hợp tử. Thường chỉ có thể chẩn đoán bằng xét nghiệm di truyền phân tử. Ở những người có khuynh hướng chưa được chẩn đoán đối với HNPCC (đại trực tràng không đa polyp di truyền ung thư, còn được biết là "Hội chứng Lynch“; xem bên dưới), nguy cơ phát triển ung thư đại trực tràng là hơn 80 phần trăm. Tuy nhiên, nguy cơ này không thể được phát hiện bởi sự xuất hiện ngày càng nhiều của các u tuyến - đại tràng ung thư biểu mô ở HNPCC không phát triển ở cơ sở của u tuyến hoặc polyp. Do đó, cần phải có một chương trình sàng lọc tăng cường. Trong hầu hết các trường hợp, khuynh hướng này chỉ được nghi ngờ khi những người thân ở độ tuổi trẻ hơn cũng mắc hoặc đã từng mắc bệnh đại tràng ung thư biểu mô. Lưu ý: Phân nhóm gia đình không phải lúc nào cũng tương đương với nguy cơ di truyền. Trong một nghiên cứu bệnh chứng về nguy cơ CRC, tiền sử gia đình và xét nghiệm nguy cơ di truyền bổ sung cho nhau trong dự đoán. Trước sự ngạc nhiên chung ban đầu, có rất ít sự trùng lặp giữa bệnh nhân có tiền sử gia đình tích cực và những người có điểm nguy cơ di truyền cao. Những bệnh nhân có cả điểm số nguy cơ di truyền cao và cũng có các thành viên khác trong gia đình mắc bệnh đại trực tràng ung thư có nguy cơ CRC tăng gấp 6 lần. Vi sinh vật và ung thư ruột kết

Một phân tích metagenome đồng hành cho thấy rằng một số vi khuẩn (bao gồm cả Fusobacterium nucleatum) tạo ra lượng phân tử có thể chịu trách nhiệm cho sự sinh ung thư. Một "dấu hiệu di truyền" có thể được chứng minh, với hệ thực vật đường ruột of ung thư Bệnh nhân và người khỏe mạnh có thể được phân biệt rõ ràng: Đường cong tối ưu hóa giới hạn (AUROC), kết hợp độ nhạy và độ đặc hiệu, đạt giá trị 0.80 (0.5 là cơ hội, 1.0 chắc chắn. thứ hai axit mật từ các metagenomes CRC cho thấy mối liên hệ trao đổi chất giữa các bệnh liên quan đến ung thư mô ruột vi sinh và nhiều chất béo, nhiều thịt chế độ ăn uống. Vi khuẩn đường ruột Streptococcus gallolyticus ssp. gallolyticus (SGG) có thể đại diện cho một thành phần căn nguyên quan trọng trong sự phát triển CRC. Kháng thể đến SGG protein được tìm thấy thường xuyên hơn ở những người tham gia trong một nghiên cứu, những người sau đó phát triển ung thư đại trực tràng hơn ở những người không bị ung thư. Nhiễm HPV và ung thư biểu mô hậu môn

In ung thư biểu mô hậu môn (ung thư hậu môn), nhiễm vi rút u nhú ở người (HPV) là nguyên nhân gây bệnh trong 80% đến 85% trường hợp.

Căn nguyên (Nguyên nhân)

Nguyên nhân tiểu sử

  • Gánh nặng di truyền
    • Trong một nghiên cứu bệnh chứng của Đức DACHS với gần 4,450 bệnh nhân và 3,480 đối chứng khỏe mạnh, người ta thấy rằng 100 đơn hình nucleotide (SNP) được biết là có ảnh hưởng đến nguy cơ ung thư đại trực tràng chỉ giải thích được 10-23% nguy cơ ung thư đại trực tràng, tùy thuộc vào phương pháp tính toán; điều này cho thấy rủi ro tồn đọng lớn có thể là do lối sống gia đình được học.
    • Người thân cấp một của bệnh nhân ung thư đại trực tràng: 1.7-2.0 lần nguy cơ ung thư đại trực tràng so với mức trung bình của dân số
      • Nguy cơ suốt đời đối với anh chị em ruột là 7%, gấp 1.7 lần so với những người không có tiền sử gia đình tích cực; tương tự đối với anh chị em cùng cha khác mẹ (nguy cơ suốt đời là 6%)
    • Người thân cấp hai của bệnh nhân ung thư đại trực tràng: tăng gấp 1.3 lần
    • Thân nhân của bệnh nhân phát bệnh khi dưới 40 tuổi: nguy cơ cao nhất (tỷ lệ nguy cơ [HR], 2.53; khoảng tin cậy 95% [CI], 1.7-3.79)
    • Nguy cơ di truyền phụ thuộc vào đa hình gen:
      • Gen / SNP (đa hình nucleotide đơn; tiếng Anh: single nucleotide polymorphism):
        • Các gen: AURKA, GATA3, SMAD7, TCF7L2.
        • SNP: rs4779584 trong một vùng liên gen.
          • Chòm sao alen: CT (1.23 lần).
          • Chòm sao alen: TT (1.70 lần)
        • SNP: rs6983267 trong một vùng liên gen.
          • Chòm sao alen: GT (1.39 lần).
          • Chòm sao alen: GG (gấp 1.68 lần)
        • SNP: rs2273535 trong gen AURKA.
          • Chòm sao alen: TT (1.5 lần).
        • SNP: rs4143094 trong gen GATA3
          • Chòm sao alen: TT (nguy cơ gấp 1.39 lần do ăn thịt đỏ).
          • Chòm sao alen: GT (nguy cơ gấp 1.17 lần do ăn thịt đỏ).
          • Chòm sao allele: GG (nguy cơ thấp ung thư ruột kết từ tiêu thụ thịt đỏ).
        • SNP: rs7903146 ​​trong gen TCF7L2.
          • Chòm sao alen: CT (1.12 lần).
          • Chòm sao alen: TT (1.25 lần)
        • SNP: rs4939827 trong gen SMAD7.
          • Chòm sao alen: CT (0.86 lần).
          • Chòm sao alen: CC (0.73 lần)
    • Bệnh di truyền
      • Bệnh đa polyp tuyến gia đình (FAP); đột biến gen polyposis coli (APC) adenomatosis; tính trạng trội; đặc biệt là nếu những người bị ảnh hưởng trẻ hơn 50 tuổi khi bắt đầu! cũng như nếu họ hàng gần mắc các bệnh ung thư khác, ví dụ, ung thư biểu mô vú (ung thư vú), ung thư biểu mô buồng trứng (ung thư buồng trứng), hoặc ung thư biểu mô nội mạc tử cung (ung thư tử cung)Polyp: U tuyến,> 100 đến> 1,000 polyp; u tuyến từ 10 và CRC từ 20 tuổi; tiền ung thư bắt buộc (nguy cơ thoái hóa tương đối cao).
      • HNPCC (tiếng Anh “Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer”; ung thư biểu mô trực tràng không đa polyp di truyền; Hội chứng Lynch; khoảng mỗi người thứ 500 mang một đột biến gây bệnh) trội trên NST thường (đột biến dòng mầm sửa chữa DNA enzyme; một trong bốn gen MLH1, MSH2, MSH6 và PMS2 cho thấy một đột biến); polyp: U tuyến, đơn đến> 30 polyp; Tuổi trung bình khi chẩn đoán CRC là 40 tuổi Ngoài nguy cơ ung thư đại trực tràng sớm tăng lên, người mang đột biến phát triển tỷ lệ mắc nội mạc tử cung cao hơn và ung thư buồng trứngCác khối u dưới da như u tuyến bã nhờn cũng có thể liên quan đến HNPCC. Lưu ý: Nguy cơ phát triển ung thư nội mạc tử cung trung bình trong những trường hợp này là khoảng 45 năm.
      • Các hội chứng polyposis khác:
        • Di truyền trội trên cơ thể tự tử: hội chứng Gardner, hội chứng Peutz-Jeghers, bệnh đa polyp thiếu niên gia đình (FJP), hội chứng Cowden, hội chứng Turcot với bệnh đa bội.
        • Tính di truyền không rõ ràng: Polyposis tăng sản [hội chứng polyposis đường tiêu hóa di truyền là nguyên nhân gây ra khoảng 1% tổng số các trường hợp ung thư ruột kết]
  • Tiền sử bệnh:
    • Bất kỳ u tuyến nào được phát hiện về mặt mô học (bằng mô mịn) đều có nguy cơ gia tăng ung thư đại trực tràng. Điều này đặc biệt đúng đối với:
      • Nhiều (≥ 3) u tuyến
      • U tuyến lớn (> 1 cm)
    • Điều kiện sau ung thư biểu mô tuyến vú (ung thư vú).

Nguyên nhân hành vi

  • Dinh dưỡng
    • Tiêu thụ nhiều thịt đỏ, tức là thịt cơ của thịt lợn, thịt bò, thịt cừu, thịt bê, thịt cừu, ngựa, cừu, dê
      • Thịt đỏ được Thế giới phân loại cho sức khoẻ Tổ chức (WHO) là “có thể gây ung thư cho người”, tức là chất gây ung thư. Các sản phẩm thịt và xúc xích được phân loại là cái gọi là “chất gây ung thư nhóm 1 xác định” và do đó có thể so sánh (về mặt định tính chứ không phải về số lượng) với chất gây ung thư (ung thư gây ra) ảnh hưởng của thuốc lá hút thuốc lá. Sản phẩm thịt bao gồm các sản phẩm có thành phần thịt đã được bảo quản hoặc cải thiện hương vị bằng các phương pháp chế biến như ướp muối, ninh nhừ, hút thuốc lá, hoặc lên men: Xúc xích, lạnh thịt cắt miếng, giăm bông, thịt bò bắp, thịt bò khô, thịt bò khô, thịt hộp. Tiêu thụ hàng ngày 50 g thịt chế biến (tương đương với hai lát xúc xích) làm tăng nguy cơ ung thư ruột kết tăng 18% và tiêu thụ 100 g thịt đỏ hàng ngày là 17%.
      • Các nghiên cứu khác cho rằng ủi Ăn thịt có thể góp phần làm tăng nguy cơ, vì sắt có thể thúc đẩy sự hình thành các hợp chất nitroso có hại trong cơ thể. Thịt đỏ hoặc thịt chế biến có mức trung bình cao hơn ủi hơn gia cầm, vì vậy việc tiêu thụ nó có thể không ảnh hưởng đến nguy cơ ung thư đại trực tràng trong nghiên cứu này.
      • Một phân tích tổng hợp của một số nghiên cứu thuần tập tiền cứu đã chứng minh nguy cơ ung thư đại trực tràng tăng lên khi ăn thịt bò và thịt cừu rất cao. Thịt lợn không liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư.
      • Các nghiên cứu trên chuột bị ung thư biểu mô ruột kết do hóa chất gây ra (do hóa chất gây ra ung thư ruột kết) đồng nhất cho thấy rằng chế độ ăn uống huyết cầu tố (đỏ máu sắc tố) và thịt đỏ thúc đẩy các tổn thương (tổn thương mô) trong ruột như là tiền thân của ung thư biểu mô (khối u). Cơ chế vẫn chưa rõ, nhưng heme ủi có tác dụng xúc tác (tăng tốc) đối với sự hình thành nội sinh (nội sinh) của các hợp chất nitroso gây ung thư (thúc đẩy ung thư) và trên sự hình thành chất độc tế bào (gây tổn hại tế bào) và chất độc gen (gây tổn hại di truyền) aldehyd bằng phương pháp peroxy hóa lipid (chuyển đổi axit béo, tạo ra các gốc tự do).
      • Hämeisen, nhưng không phải sắt vô cơ, thúc đẩy sản xuất ROS (phản ứng ôxy loài, ROS) và tổn thương DNA oxy hóa trong tế bào HCEC và CRC (HCEC = tế bào biểu mô ruột kết của người / tế bào ruột kết của người; CRC = ung thư biểu mô đại trực tràng / ruột kết và ung thư trực tràng).
      • Các nghiên cứu khác mô tả protein động vật như một yếu tố nguy cơ độc lập. Với chế độ ăn giàu protein, tăng protein, peptit và Urê chuyển vào dấu hai chấm. Là sản phẩm cuối cùng của quá trình trao đổi chất của vi khuẩn, các ion amoni được hình thành, có tác dụng gây độc tế bào.
    • Tiêu thụ cá quá ít; tương quan nghịch giữa tiêu thụ cá và nguy cơ dịch bệnh.
    • Ăn quá ít trái cây và rau
    • Dị vòng thơm amin (HAA) - những chất này chỉ được hình thành khi thực phẩm (đặc biệt là thịt và cá) được đun nóng (> 150 ° C) và được coi là chất gây ung thư. HAA phát triển chủ yếu ở lớp vỏ. Thịt càng nâu, HAA càng được hình thành nhiều. Những người hấp thụ nhiều HAA có nguy cơ phát triển polyp (u tuyến) của đại tràng (ruột già) cao hơn 50%, thường là tổn thương tiền ung thư (tiền thân) của ung thư biểu mô ruột kết (ung thư ruột kết).
    • Chế độ ăn uống quá giàu chất béo (ăn nhiều chất bão hòa axit béo có nguồn gốc động vật và chứa axit linoleic axit béo không bão hòa đa (axit béo omega-6), có trong cây rum, hướng dương và ngô dầu) và ít phức tạp carbohydrates và chất xơ.
    • Thiếu vi chất dinh dưỡng (các chất quan trọng) - bao gồm cả việc cung cấp không đủ vitamin C và D, canxi (canxi liên kết với các chất xúc tiến như axit mật) Và selen; xem Phòng ngừa bằng vi chất dinh dưỡng.
  • Tiêu thụ chất kích thích
    • CÓ CỒN (nữ:> 20 g / ngày; nam:> 30 g / ngày); Rượu ≥ 50 g / ngày làm tăng đáng kể tỷ lệ tử vong do ung thư đại trực tràng (tỷ lệ tử vong).
    • Thuốc lá (hút thuốc lá)
  • Hoạt động thể chất
    • Không hoạt động thể chất
      • > Sử dụng TV 14 giờ mỗi tuần như một biện pháp cho việc không hoạt động thể chất làm tăng gần 70% khả năng mắc ung thư đại trực tràng ngay cả ở độ tuổi dưới 50
      • Tim mạch cao phòng tập thể dục (trung bình 13.0 MET ≈ 13 lần tỷ lệ trao đổi chất cơ bản) ở tuổi trung niên làm giảm 44% tỷ lệ tử vong do ung thư đại trực tràng (tỷ lệ tử vong do ung thư đại trực tràng)
    • “Thường xuyên” (rủi ro cao hơn 24%).
  • Tình hình tâm lý - xã hội
    • Công việc cao căng thẳng: + 36% ung thư đại trực tràng (ung thư ruột kết (ruột già) và trực tràng (trực tràng)).
    • Công việc ban đêm - theo đánh giá của Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC), làm việc theo ca được coi là “có thể gây ung thư” (chất gây ung thư nhóm 2A).
  • Thừa cân (BMI ≥ 25; béo phì):
    • Cứ tăng 5 kg thì tăng 5% nguy cơ mắc bệnh ung thư ruột kết.
    • Thanh thiếu niên thừa cân hoặc béo phì ở tuổi thiếu niên (17 tuổi):
      • Tăng 50% nguy cơ ung thư ruột kết sau này cho thanh thiếu niên thừa cân hoặc béo phì
      • Tăng 70% nguy cơ ung thư trực tràng đối với nam giới béo phì; phụ nữ béo phì tăng khoảng 100 phần trăm
      • Béo phì không liên quan đáng kể đến ung thư trực tràng (ung thư trực tràng)
    • Tăng cân nghiêm trọng ở tuổi thanh niên có liên quan đến tăng nguy cơ ung thư đại trực tràng.
    • Tăng chu vi vòng eo và leptin thụ và cao hbaxnumxc các cấp.
  • Phân bố mỡ trên cơ thể Android, nghĩa là mỡ vùng bụng / nội tạng, thân sau, trung tâm cơ thể (loại quả táo) - có chu vi vòng eo cao hoặc tỷ lệ eo-hông (THQ; tỷ lệ eo-hông (WHR)); Tăng mỡ bụng có tác dụng tạo xơ vữa mạnh mẽ và thúc đẩy quá trình viêm (“quá trình viêm”) Khi đo vòng eo theo hướng dẫn của Liên đoàn Tiểu đường Quốc tế (IDF, 2005), các giá trị tiêu chuẩn sau được áp dụng:
    • Nam <94 cm
    • Nữ <80 cm

    Người Đức Bệnh béo phì Hiệp hội đã công bố số liệu vừa phải hơn về vòng eo vào năm 2006: <102 cm đối với nam và <88 cm đối với nữ.

Nguyên nhân liên quan đến bệnh

  • Bệnh viêm ruột (IBD) - sự xuất hiện của viêm loét đại tràng, viêm đường mật xơ cứng nguyên phát và polyp sau viêm ở bệnh nhân IBD làm tăng nguy cơ ung thư đại trực tràng
  • Viêm loét đại tràng
  • Đái tháo đường týp 2
    • Bệnh nhân tiểu đường không có người thân bị ung thư biểu mô ruột kết (ung thư đại trực tràng) có nguy cơ mắc ung thư đại trực tràng cao tương tự như ở bệnh nhân gia đình không mắc bệnh tiểu đường.
    • Bệnh nhân tiểu đường có người thân cấp độ một được chẩn đoán mắc bệnh ung thư ruột kết có nguy cơ tự phát triển ung thư đại trực tràng ở độ tuổi dưới 7 tăng gấp 50 lần so với dân số chung.
  • Ung thư, chẳng hạn như ung thư biểu mô tuyến vú (ung thư vú), ung thư biểu mô buồng trứng (ung thư buồng trứng) hoặc ung thư biểu mô nội mạc tử cung (ung thư tử cung).
  • Bệnh Crohn - bệnh viêm ruột mãn tính; nó thường tiến triển trong các đợt tái phát và có thể ảnh hưởng đến toàn bộ đường tiêu hóa; đặc trưng là tình trạng phân đoạn của niêm mạc ruột (niêm mạc ruột), nghĩa là một số đoạn ruột có thể bị ảnh hưởng, chúng được ngăn cách với nhau bởi các đoạn lành
  • Bệnh celiac (gluten- bệnh ruột gây ra) - bệnh mãn tính của niêm mạc của ruột non (ruột non niêm mạc), dựa trên sự quá mẫn cảm với protein ngũ cốc gluten.

Chẩn đoán trong phòng thí nghiệm - các thông số phòng thí nghiệm được coi là độc lập Các yếu tố rủi ro.

  • Tăng cholesterol máu (tổng số tăng cholesterol).
  • Tăng triglyceride máu
  • Ma trận metalloproteinase-7 (MMP-7) tăng trong huyết thanh - ở bệnh nhân ung thư ruột kết (ở người da trắng và người châu Á).

Thuốc

  • Bệnh nhân dùng kháng sinh trong hai tháng hoặc lâu hơn ở độ tuổi từ 20 đến 39 có nguy cơ bị polyp đại tràng (polyp ruột) cao hơn 36% khi nội soi kiểm tra khi họ lớn hơn.

Phẫu thuật

  • Cắt buồng trứng (một bên hoặc hai bên) - cắt buồng trứng: tỷ lệ mắc chuẩn hóa đáng kể (SIR) là 1.30 (khoảng tin cậy 95 phần trăm từ 1.26 đến 1.35):
    • Tuổi từ 15 đến 29: SIR 1.10; 0.97-1.23
    • Tuổi 40-49: SIR 1.26-1.19-1.33)

    Nguy cơ cao nhất: 4 năm đầu sau khi cắt buồng trứng (SIR 1.66; 1.51-1.81); cắt buồng trứng hai bên: gấp đôi khả năng phát triển ung thư trực tràng (ung thư trực tràng) so với những phụ nữ chỉ cắt bỏ một buồng trứng (SIR 2.28; 1.33-3.91)

Tiếp xúc với môi trường - nhiễm độc (ngộ độc).

  • Nitrat trong uống nước (nitrat được chuyển đổi trong cơ thể thành các hợp chất nitrit và N-nitroso); nhóm những người tiếp xúc với mức phơi nhiễm cao nhất ≥ 16.75 mg / l có nguy cơ ung thư đại trực tràng cao hơn gần 20% so với những người có lượng nitrat thấp nhất khi uống nước ở <0.69 mg / l (HR 1.16, KTC 95% 1.08-1.25). KẾT LUẬN: Giới hạn tối đa là 50 mg nitrat cho mỗi lít nước uống nước theo Chỉ thị về Nước uống của Liên minh Châu Âu nên được xem xét lại.